Peter Tucker
0 
4294
889
Het coronavirus dat COVID-19 veroorzaakt, infecteert cellen door zich aan te sluiten op een receptor op hun oppervlak. Nu, door een "lokaas" van die receptor te maken, proberen wetenschappers de aanval van het virus te verhinderen.
In een nieuwe studie, gepubliceerd op 4 augustus in het tijdschrift Science, ontwikkelden onderzoekers zo'n lokvogel en ontdekten dat het coronavirus stevig aan de bedriegersreceptor bond, en eenmaal gehecht, kon het virus de primaatcellen in een laboratoriumschaal niet infecteren. De aanvalsman bindt zich net zo stevig aan het virus als een neutraliserend antilichaam, een Y-vormig molecuul dat door het immuunsysteem wordt gegenereerd om het virus te grijpen en te voorkomen dat het cellen infecteert.
Neutraliserende antilichamen zijn de 'beste die het menselijk lichaam maakt ... dus dat is ons doel' - om een lokvogelreceptor te hebben die net zo goed aan het coronavirus kleeft, zegt studieauteur Erik Procko, een assistent-professor biochemie aan de Universiteit van Illinois in Urbana. Champaign, verteld. Het team ontdekte dat hun nieuw ontworpen lokvogel, bekend als sACE2.v2.4, zowel het nieuwe coronavirus als SARS-CoV, een verwant virus dat begin jaren 2000 uitbraken van ernstig acuut ademhalingssyndroom veroorzaakte, nauw bindt..
Verwant: 14 mythes over het coronavirus ontkracht door de wetenschap
Als de aanvalsman bij dieren werkt zoals bij celkweek, kan hij worden ontwikkeld tot een COVID-19-behandeling en preventieve therapie voor mensen. Dat gezegd hebbende, het onderzoek bevindt zich nog in een zeer vroege stadia en er is nooit een lokreceptor goedgekeurd als behandeling voor een infectieziekte, zei Procko..
"Dit zou iets nieuws zijn, als het succesvol is", omdat het de eerste aanvalsman zou zijn die als antiviraal middel is goedgekeurd, zei hij..
Een aanvalsman ontwerpen
Een paar lokreceptoren zijn goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van inflammatoire en immuunsysteemgerelateerde ziekten, zoals het zeldzame 'familiaire auto-inflammatoire syndroom' dat terugkerende koorts, gewrichtspijn en ontsteking van de ogen, volgens een rapport uit 2013 in het tijdschrift Frontiers in Immunology. Valse receptoren die zijn ontwikkeld als antivirale behandelingen hebben echter historisch gezien wegversperringen op weg naar goedkeuring getroffen.
De eerste lokvogel die was ontworpen om een virus te dwarsbomen, bootste een natuurlijke receptor na die wordt aangetroffen op immuuncellen, CD4 genaamd, die zich bindt aan HIV, volgens een rapport uit 2008 in het tijdschrift Current Opinion in Biotechnology. Hoewel veelbelovend in studies die in het laboratorium gekweekte HIV-stammen gebruikten, bonden CD4-lokvogels volgens het rapport niet effectief aan stammen die waren geïsoleerd uit HIV / AIDS-patiënten. Tot op heden zijn er geen CD4-lokvogels afgestudeerd aan klinische onderzoeken en zijn goedgekeurd voor gebruik bij patiënten. Hetzelfde geldt voor de lokvogels die zijn ontworpen voor de behandeling van rhinovirus, mond- en klauwzeervirus, hepatitis A en SARS-CoV.
Procko merkte op dat, om een succesvol antiviraal middel te zijn, een lokvogelreceptor aan twee belangrijke criteria moet voldoen:
Ten eerste mag het belangrijke lichaamsfuncties niet verstoren, aangezien natuurlijke receptoren vaak meerdere rollen in het lichaam spelen. De ACE2-receptor, die COVID-19 exploiteert als toegangspoort tot cellen, helpt bijvoorbeeld ook om het bloedvolume onder controle te houden en de bloeddruk te verlagen, zei hij. Door cellen te infecteren met ACE2-receptoren, interfereert COVID-19 in feite met ACE2-activiteit in het lichaam - een afleidende ACE2-receptor zou mogelijk een deel van deze verloren activiteit kunnen 'redden' door natuurlijke receptoren open te laten voor zaken, in plaats van gebonden aan het coronavirus, zei Procko..
Verwant: 20 van de ergste epidemieën en pandemieën in de geschiedenis
Valse ACE2-receptoren kunnen echter onverwachte bijwerkingen veroorzaken, dus de onderzoekers moeten hierop controleren in dierstudies en vroege klinische onderzoeken, voegde hij eraan toe..
Een lokreceptor moet niet alleen veilig zijn om toe te dienen, maar moet ook een hoge affiniteit hebben voor het virus waarop het gericht is, wat betekent dat het zich sterk bindt aan het virus in menselijke cellen.
"Om een goede bindmiddel te zijn, met een hoge affiniteit, moet je je doel snel binden en langzaam van je doel afkomen", zei Procko. Om een aanvalsman te vinden die goed bindt aan SARS-CoV-2, sloten Procko en zijn collega's duizenden inadequate ACE2-copycats uit met behulp van een experimentele techniek die bekend staat als "diepe mutagenese".
Dus wat is diepe mutagenese? Denk aan een Vegas-gokautomaat - een mix van drie verschillende soorten fruit staat gelijk aan een bepaalde uitbetaling (of niet). DNA is vergelijkbaar: een set van drie letters code voor een enkel aminozuur of eiwitbouwsteen. In dit geval vervormde het team de drieletterige segmenten op 117 plaatsen in het menselijk DNA waarvan eerdere studies suggereerden dat ze van invloed waren op hoe nauw het coronavirus aan de ACE2-receptor was gebonden. Hierdoor konden de onderzoekers in wezen "de hendel van de gokautomaat overhalen" om te bestuderen hoe het uitwisselen van elk aminozuur (een enkele draai van de gokautomaat) voor een ander de binding van het coronavirus van de ACE2-receptor beïnvloedde. In dit geval werd het vervormde DNA tot expressie gebracht in verschillende versies van menselijke cellen in een laboratoriumschaal.
"U kunt vele, vele duizenden mutaties uitvoerig testen om te zien welke relevant zijn," zei Procko.
Na het produceren van cellen met mutante ACE2-receptoren - degenen die zijn gebaseerd op vervormde DNA-segmenten - stelden de onderzoekers de cellen bloot aan het deel van SARS-CoV-2 dat zich in de ACE2-receptor sluit, bekend als het receptorbindende domein. Ze ontdekten dat sACE2.v2.4 de hoogste affiniteit voor het virus vertoonde; de onderzoekers ontwikkelden vervolgens een versie van de lokvogel die in het lichaam kan bestaan zonder aan een cel te zijn gehecht, aangezien de losgemaakte receptor alles is wat nodig zou zijn voor een toekomstig medicijn.
De volgende stappen
Vergeleken met een ongemodificeerde ACE2-receptor is "minder dan 1% van de volledige eiwitsequentie veranderd" om de lokvogel te maken, merkte Proko op. Indien volledig ontwikkeld als een behandeling voor mensen, zou de lokreceptor waarschijnlijk via een injectie in het lichaam worden afgeleverd of als een nevel worden ingeademd, zei hij. Geneesmiddelen die zijn afgeleid van levende wezens, zoals de lokvogelreceptor, zijn 'vaak langlevend' en kunnen een week of langer in het lichaam aanwezig blijven, zei hij..
Een lokvogelreceptor zou een soortgelijk doel dienen als antilichaamcocktails die zijn ontworpen om COVID-19 te behandelen, die meerdere antilichamen zou bevatten die op verschillende manieren aan SARS-CoV-2 binden. Een rapport dat op 15 juni in het tijdschrift Science is gepubliceerd, suggereert echter dat het virus kan muteren om aan de greep van specifieke antilichamen te ontsnappen - een lokvogelreceptor kan op de lange termijn betrouwbaarder zijn, omdat het virus minder snel muteert op een dergelijke manier. dat het niet langer bindt aan ACE2, zei Procko. Het feit dat sACE2.v2.4 zowel SARS-CoV-2 als zijn voorganger SARS-CoV nauw bindt, ondersteunt deze gedachte, aangezien beide virussen ACE2 gebruiken om in cellen in te breken.
Procko richtte een start-up op met de naam Orthogonal Biologics om eerder dit jaar verder te werken aan de ACE2-lokvogel, samen met studieauteur Kui Chan die fungeert als Chief Operating Officer. De volgende stap is om dierstudies te doen, en als de behandeling doorgaat naar studies bij mensen, moeten ze aantonen dat de lokvogel betrouwbaar op grote schaal kan worden vervaardigd..
Interessant is dat een ACE2-lokvogel die is ontwikkeld door onderzoekers die aan Apeiron Biologics verbonden zijn, al wordt getest in klinische onderzoeken voor de behandeling van COVID-19, en tot dusverre veilig lijkt bij zowel gezonde mensen als mensen met een longziekte, volgens een verklaring van de bedrijf. Het belangrijkste verschil is dat de bestaande lokvogel sterk lijkt op de natuurlijke ACE2-receptor en niet is gemuteerd om zo strak mogelijk te binden aan SARS-CoV-2, terwijl sACE2.v2.4 dat wel heeft. (Procko en zijn collega's waren niet betrokken bij het ontwerp van de Apeiron-aanvalsman.)
gerelateerde inhoud-11 (soms) dodelijke ziekten die over soorten heen huppelden
-Viraal gaan: 6 nieuwe bevindingen over virussen
-De 12 dodelijkste virussen op aarde
Apeiron ontwikkelde de bestaande lokvogel na de SARS-epidemie als een behandeling voor het coronavirus, maar heeft het medicijn ook getest voor de behandeling van verschillende longaandoeningen, waaronder het acute respiratory distress syndrome (ARDS) en pulmonale arteriële hypertensie. Op basis van vroege gegevens lijken patiënten de behandeling goed te verdragen, zonder grote bijwerkingen. Hoewel het Apeiron-product anders is dan de lokvogel die Procko en zijn collega's hebben ontwikkeld, zijn de eerste resultaten bemoedigend, zei Procko. "We weten dat je [de Apeiron-lokvogel] in mensen kunt injecteren en het doet hen geen pijn", wat hoop geeft voor hun gemuteerde ACE2-lokaas, zei Procko..
Het team van Procko is begonnen met het testen van hun lokaas bij muizen die zijn geïnfecteerd met COVID-19 en heeft "nog geen enkele toxiciteit waargenomen", merkte hij op..
Zie alle reacties (0)