Rudolf Cole
0 
2932
492
Veel kankercellen kunnen zich oneindig delen door op een "onsterfelijkheidsschakelaar" te tikken, een truc die de meeste andere celtypen niet kunnen uitvoeren. Nu hebben onderzoekers een manier ontdekt om die schakelaar kort te sluiten, wat de verspreiding van meer dan 50 soorten kanker kan vertragen of stoppen, waaronder het soort hersenkanker waar senator John McCain vorige maand aan stierf..
In de nieuwe studie onderzochten onderzoekers hersenkankercellen van glioblastoom die waren verwijderd bij kankerpatiënten, waarbij ze ontdekten dat een klein segment van een algemeen eiwit, GABP genaamd, de sleutel was om kankercellen in staat te stellen de zogenaamde onsterfelijkheidsschakelaar te activeren. Toen de onderzoekers dat eiwitsegment verwijderden, stopten de kankercellen - zowel in laboratoriumschalen als wanneer ze in muizen werden getransplanteerd - hun vraatzuchtige vermenigvuldiging en gedroegen ze zich als gewone sterfelijke cellen. [10 wat u wel en niet moet doen om uw risico op kanker te verkleinen]
De onderzoekers, geleid door Joseph Costello, een professor in neurochirurgie en een neuro-oncologie-expert aan de Universiteit van Californië, San Francisco, zeiden dat ze hopen een medicijn te ontwikkelen dat juist dat kleine deel van GABP zou kunnen remmen, waardoor kankercellen hun sleutel aan de schakelaar, terwijl het vermijden van schade aan andere cellen. (Costello onthulde in de studie dat hij en een co-auteur de oprichters zijn van Telo Therapeutics, dat samenwerkt met het farmaceutische bedrijf GlaxoSmithKline om te zoeken naar kleine moleculen die potentieel hebben als medicijn.)
De bevindingen werden vandaag (10 september) gepubliceerd in het tijdschrift Cancer Cell.
Ongecontroleerde divisie
Een kenmerk van kankercellen is hun vermogen om zich ongecontroleerd te delen. Bijna alle andere cellen kunnen maar een bepaald aantal keren delen voordat ze afsterven. De belangrijkste uitzonderingen zijn stamcellen, die zich gedurende de levensduur van een organisme kunnen delen om al die andere afstervende cellen, zoals bloed- en huidcellen, aan te vullen..
De levensduur van een cel wordt bepaald door structuren die telomeren worden genoemd en die de uiteinden van chromosomen bedekken en als aglets aan een schoenveter dienen. Bij elke celdeling worden de telomeren een beetje korter, totdat ze uiteindelijk te kort zijn om de integriteit van de chromosomen te beschermen. Dat is wanneer de celdeling stopt.
Stamcellen ontsnappen aan deze sterfte door telomerase te gebruiken, een enzym dat de telomeer weer opbouwt. Op een indirecte manier doen veel kankercellen ongeveer hetzelfde, door gebruik te maken van mutaties in een gen genaamd TERT, een afkorting van telomerase reverse transcriptase. Kankercellen die dit gen kunnen aanzetten, kunnen, net als stamcellen, voor onbepaalde tijd delen.
Wetenschappers hebben jarenlang begrepen dat kanker de onsterfelijkheidsschakelaar gebruikt. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat meer dan 90 procent van de tumoren mutaties heeft waardoor de gezwellen TERT-expressie kunnen inschakelen en telomerase kunnen produceren. Maar kankermedicijnen die simpelweg telomerase blokkeren, zijn te giftig gebleken voor patiënten, omdat de medicijnen ook stamcellen verstikken, waardoor het vermogen van een patiënt om nieuwe bloedcellen en andere vitale cellen te produceren wordt beperkt..
Door zich te concentreren op glioblastoom, de meest agressieve vorm van hersenkanker, ontdekte de groep van Costello een manier om de toegang tot de onsterfelijkheidsschakelaar alleen voor kankercellen te beperken, waardoor stamcellen worden gespaard. Concreet ontdekten de onderzoekers dat kankercellen een deel van het GABP-eiwit, genaamd GABPbeta1L, gebruikten om de schakelaar te activeren.
Het GABP-eiwit wordt door veel soorten cellen voor een groot aantal taken gebruikt, dus het volledig remmen van dit eiwit zou nadelige effecten hebben op het hele lichaam. De onderzoekers experimenteerden in plaats daarvan met het verwijderen van alleen het GABPbeta1L-element, met behulp van de gen-editing tool CRISPR om dit te doen.
En het werkte. Het GABP-eiwit zonder beta1L had een schadelijk effect op kankercellen maar geen effect op andere cellen, blijkt uit experimenten die de onderzoekers deden in laboratoriumschalen en bij muizen..
"Deze bevindingen suggereren dat de beta1L-subeenheid een veelbelovend nieuw medicijndoelwit is voor agressief glioblastoom en mogelijk de vele andere kankers met TERT-promotormutaties", zei Costello in een persverklaring..
Glioblastoma-doelwit?
McCain en voormalig vice-president Joe Biden's zoon Beau Biden stierven beiden aan glioblastomen. Hoewel het niet publiekelijk bekend is of hun vorm van glioblastoom TERT-promotormutaties had, vertelde Costello dat het waarschijnlijk was, gezien het feit dat naar schatting 83 procent van de glioblastomen dergelijke mutaties heeft. [5 feiten over hersenkanker]
Dr. John Laterra, co-leider van het Brain Cancer Program in het Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center in Baltimore, die geen deel uitmaakte van dit onderzoek, zei dat de bevindingen "van groot potentieel belang zijn, gezien de bekende rol van TERT bij het autorijden. onsterfelijkheid van kankercellen en maligniteit van het glioom.
"De bevindingen vormen een overtuigend argument voor toekomstig werk gericht op het identificeren van [moleculen] die GABPbeta1L of andere regulatoren van" GAPB's vermogen om de onsterfelijkheidsschakelaar te activeren, remmen ", vertelde Laterra. .
Hij voegde eraan toe dat het belangrijk zal zijn om dit experiment in andere tumormodellen te repliceren, bij voorkeur die rechtstreeks uit patiëntmonsters zijn afgeleid. Hoewel de kankercellen die al een tekort hadden aan GABPbeta1L, minder agressief groeiden na transplantatie in muizen, is meer werk bij muizen nodig, zei Laterra. Onderzoekers moeten een experiment ontwerpen om te bepalen of kanker die zich al bij muizen heeft ontwikkeld, kan worden gestopt door GABPbeta1L te blokkeren of te verwijderen, zei hij..
Costello zei dat zijn groep en andere medewerkers twee benaderingen parallel zullen nastreven: de creatie van een klein-molecuul medicijn dat zich richt op GABPbeta1L en de ontwikkeling van een op CRISPR gebaseerde therapie die menselijke genen kan veranderen, zodat ze geen GABPbeta1L zullen produceren. De CRISPR-benadering werd gedaan voor de menselijke hersenkankercellen die in dit experiment in muizen werden getransplanteerd. De onderzoekers werken samen met GSK aan het vorige project. Beide benaderingen zijn echter zeer experimenteel en het zal enkele jaren duren om ze te ontwikkelen, vertelde Costello .
Volg Christopher Wanjek @wanjek voor dagelijkse tweets over gezondheid en wetenschap met een humoristisch randje. Wanjek is de auteur van "Food at Work" en "Bad Medicine." Zijn column, Bad Medicine, verschijnt regelmatig op .